• Un document de synthèse de l’American Heart Association conclut que la prévention la plus importante chez les personnes âgées de > 75 ans est la prévention primaire : style de vie, soins médicaux visant une diminution des facteurs de risque cardiovasculaire, promotion du bien-être physique, mental, émotionnel.
• Des mesures diététiques et une activité physique suffisante peuvent influencer favorablement mais de façon limitée le profil lipidique$​​​​​​​​​​​​.   Des publications récentes ont rappelé l’intérêt d’une ingestion suffisante de fibres alimentaires$​​ ​​​​​​​​​​​ et d'un régime méditerranéen$​​$​​ ​​ ​​ en prévention primaire de l’AVC$​​ ​​​​ et en post-infarctus du myocarde$​​ ​​​​​​​​​​​.
• Versus non utilisateurs, les consommateurs de statines augmentent leur apport calorique et de graisses ; ce sentiment « d’invulnérabilité cardiovasculaire sous statine » est très probablement globalement néfaste$​​​​​​​​​​​​.
• Des mesures non médicamenteuses (telles que l'arrêt du tabagisme, une activité physique suffisante, une alimentation équilibrée et une consommation d'alcool )modérée sont essentielles dans un premier temps et gardent évidemment aussi leur importance lors d’un traitement médicamenteux est instauré (Folia juin 2019 et Répertoire CBIP 12.1) En prévention secondaire, ces mesures ne doivent pas retarder l’instauration d’un traitement médicamenteux adéquat.
• Une étude de cohorte prospective montre l’intérêt d’une activité physique telle que la marche en prévention d’incidents cardiovasculaires majeurs (ischémie myocardique, AVC) également chez des sujets âgés d’au moins 75 ans$.   Dans la population âgée d’au moins 60 ans, une synthèse méthodique de la littérature montre l’intérêt en termes de diminution de la mortalité de la pratique (même faible) d’exercices physiques, le bénéfice augmentant avec l’augmentation de l’activité physique​​​​​​​​.  Une étude de cohorte de sujets finlandais​ âgés de 65 à 74 ans (avec exclusion des sujets ayant récemment présenté une pathologie cardiovasculaire sévère) montre un effet préventif (dose-dépendant) d’une activité physique de loisir en termes de mortalité globale, de mortalité et de morbidité cardiovasculaire ​

L’arrêt du tabac eLe tabagisme reste un facteur de risque indépendant de survenue d’évènements cardiovasculaires et de décès même chez les personnes âgées$ ​​.
Dans le cadre de la prévention des risques cardiovasculaires en général, l’arrêt du tabac est recommandé$$ $.​​​​​​​​ ​​​​​​​​ ​​​​​​​​

Une limitation de la consommation d’alcool est recommandée dans le cadre de la prévention cardiovasculaire$​​​​​​​ .  Cette mesure a un impact favorable sur la tension artérielle$​.

Efficacité

• L’emploi de statines en prévention secondaire chez des personnes ≥ 65 ans est recommandé sur base d’une méta-analyse bayésienne et de l’étude PROSPER.
• ​La méta-analyse d’Afilalo et al. qui inclut 9 RCTs montre une réduction de la mortalité de 22 % sur 5 ans sous statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​; elle n'inclut que très peu de patients de plus de 80 ans.
• Le bénéfice moyen absolu du point de vue mortalité d’un traitement par statine est cependant limité comme le montre une synthèse de la littérature : -5 à +19 jours en prévention primaire, -10 à +27 jours en prévention secondaire$​​​​​​​​.
• La RCT PROSPER (patients âgés de 70 à 82 ans) a évalué l’efficacité de 40 mg/j de pravastatine : dans le sous-groupe en prévention secondaire, une diminution significative du risque de survenue d’un décès cardiaque, d’un infarctus myocardique non fatal ou d’un AVC fatal ou non à été observée$​​​​​​​​.
• Le bénéfice d’intensifier un traitement par statine semble (très) limité. Un passage à un traitement par statine plus intensif n’apporte qu’un bénéfice supplémentaire en chiffre absolu de réduction d’incidence d’infarctus sur 10 ans de 0,5 % (NNT/an = 2.000).
• Pour des personnes âgées > 75 ans en prévention secondaire, l’intérêt de poursuivre un traitement par statine bien toléré semble prouvé ainsi que celui d’un traitement d’intensité modérée. Les preuves pour un traitement d’intensité forte en prévention secondaire sont insuffisantes$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Sécurité

• En général
  • Dans les RCTs et leurs méta-analyses concernant les statines, les effets indésirables de ces médicaments apparaissent peu fréquents$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Une méta-analyse en réseau a plus récemment évalué la tolérance et les effets indésirables rapportés dans les RCTs concernant les statines$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Elle ne montre pas de différence entre les différentes statines, pour les comparaisons directes, en termes de survenue de myalgie, élévation de la créatine kinase, cancer, arrêt de traitement. Versus contrôle, le risque de diabète est cependant augmenté ; un risque d’augmentation des transaminases est également constaté. En comparaison en réseau, la simvastatine et la pravastatine se montrent cependant moins à risque quand les différents inconvénients sont sommés (arrêts de traitement, myalgie, élévation des transaminases ou de la créatine kinase). 
  • Les données d’études d’observation montrent une survenue plus fréquente (que celle observée dans les RCTs) d’effets indésirables sous statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• La survenue de troubles musculo-squelettiques est fréquente sous statines$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, plus importante chez les personnes âgées de plus de 65 ans$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ et, dans certaines enquêtes, proportionnelle à la puissance de la statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Des ruptures musculaires sont signalées par la pharmacovigilance hollandaise et européenne$​​​​​​.
• Le risque d’élévation asymptomatique des transaminases hépatiques est de 0,4 % plus fréquente sous statine versus placebo dans une méta-analyse des RCTs$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, versus un OR de 1,54 (IC à 95 % de 1,47 à 1,62) dans une méta-analyse d’études d’observation$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Les statines augmentent le risque de survenue d’un diabète ; le risque semble plus important en fonction de la puissance de la statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​.
• Les statines ne semblent pas modifier le risque de survenue d’un cancer ni les décès liés à un cancer$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Les données concernant les statines et la survenue d’une cataracte sont contradictoires$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Nous ne disposons pas de preuve de la nuisance des statines dans le domaine des troubles cognitifs$​​​​​​​​​​​​​​. Des troubles du sommeil et de la concentration sont rapportés. Chez des sujets âgés à risque cardiovasculaire, un traitement par statine ne prévient pas la démence ni un déclin cognitif sur une période de 3,5 à 5 ans$​​​​​​.
• Des interactions médicamenteuses sont possibles avec les différentes statines, parfois sévères, appelant à bien consulter le RCP avant de les prescrire ou de prescrire d’autres traitements chroniques en ajout à une statine$​​​​​​.

Sélection en fonction d'une décision individualiséé
La simvastatine est la statine la mieux étudiée et est moins chère que les alternatives. Nous sélectionnons la simvastatine (à la dose de 40 mg/j sauf intolérance).

• simvastatine

Motivation

• Répertoire CBIP 1.2 (angine de poitrine):
  • Chez tous les patients angoreux stables et certainement après un syndrome coronarien aigu, l'administration d'acide acétylsalicylique (voir 2.1.1.1. Acide acétylsalicylique) et d’une statine (voir 1.12.1. Statines) sera également initiée en prévention secondaire (sauf contre-indications). 
• Répertoire CBIP 2.1.1.1 (antiagrégans: acide acétylsalicylique):  
  • Prévention cardio-vasculaire secondaire après un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral: l'acide acétylsalicylique (75-100 mg par jour, généralement sous la forme gastro-résistante) reste le premier choix.
• Répertoire 1.10  (troubles vaculaires artériels):  
  • Les artériopathies périphériques sont un indicateur important d'un risque cardio-vasculaire élevé. Ces patients ont besoin d’une prise en charge intensive des facteurs de risque cardio-vasculaire: sevrage tabagique, programmes d'exercice physique, surveillance de la tension artérielle, traitement par l’acide acétylsalicylique (voir 2.1.1.1. Acide acétylsalicylique) et par des statines (voir 1.12.1. Statines).
• La prise d’acide acétylesalicylique est indiquée en cas d’artérite périphérique symptomatique mais n’est pas à recommander en cas d’artérite périphérique asymptomatique$​​​​​​​​​​​​​​​​​​.. 

• Une synthèse méthodique sommant les résultats d’études de prévention secondaire notamment chez les personnes âgées conclut à l’efficacité de l’aspirine et la présente comme un bon premier choix​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​
• L’utilité de l’acide acétylsalicylique dans l’angor stable a été clairement montrée. Une dose de 75 à 150 mg diminue la mortalité et la morbidité, mais augmente le risque d’hémorragies$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ $​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Tous les guides de pratique en recommandent l’utilisation$​​​​​​​​​​​​​ $​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ $​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ ​​​​​​​​ ​​​​​​​​.
• Sur base de preuves solides dans la littérature, l’acide acétylsalicylique (75-100mg par jour) est recommandée en prévention secondaire après un infarctus du myocarde.
• En prévention secondaire de l'accident cérébral, une grande synthèse méthodique avec méta-analyse a montré que, versus placebo, les antiagrégants plaquettaires (souvent l’aspirine en monothérapie) diminuaient de 3% le risque absolu de survenue d’événements vasculaires graves après 3 ans de traitement en prévention secondaire, soit environ 1% par an (NST=100 patients)​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Il est important d’initier très rapidement l’aspirine après l’incident​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Dans la liste START, un traitement préventif par acide acétylsalicylique, n’est recommandé qu’en cas d’antécédent documenté de maladie vasculaire coronarienne, cérébrale ou périphérique, donc en prévention secondaire.

^​​Sécurité

• Une étude de cohorte prospective​​​​​​​​​​​​​​​​montre que le risque d’hémorragie sévère et d’hémorragie fatale lors de l’administration d’AAS en prévention cardiovasculaire secondaire augmente fortement avec l’âge (≥ 75 ans) ; la moitié des hémorragies majeures au-delà de 75 ans étaient gastro-intestinales supérieures.
• Répertoire CBIP 2.1.1.1 (acide acétylsalicylique):
  • La prudence s’impose en cas d’insuffisance rénale et de faible poids corporel en raison d’un risque accru d'hémorragie.
• Il faut toujours mettre en balance un risque hémorragique accru lors de l’administration d’aspirine par rapport à son bénéfice potentiel pour le patient.
  • Répertoire CBIP 3.1 (pathologie gastrique et duodénale):
    • En cas de faibles doses d’acide acétylsalicylique dans le cadre d’un risque cardiovasculaire accru (voir 2.1.1.1. Acide acétylsalicylique), une protection gastrique peut être envisagée chez les personnes âgées de plus de 80 ans ou avec une comorbidité importante, antécédents d’ulcère gastro-duodénal ou d’ulcère avec complications (hémorragie, perforation), pour autant que les effets indésirables de la prise d’IPP à long terme n’excèdent pas les bénéfices gastro-intestinaux escomptés.

​Posologie

• La dose d’acide acétylsalicylique actuellement recommandée en prévention secondaire est de 75-100 mg​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Une dose plus élevée n'apporte pas plus de bénéfices, mais majore le risque hémorragique (principalement digestif)

• acide acétylsalicylique

• Le clopidogrel en monothérapie n'a qu'une place limitée dans la prévention cardio-vasculaire secondaire. Il est surtout utilisé lorsque l'acide acétylsalicylique est contre-indiqué ou n'est pas toléré, mais il n'a pas été étudié spécifiquement dans ces populations (Répertoire CBIP 2.1.1.2.1 Thiénopyridines).
• La survenue d’une  complication gastrointestinale sévère sous acide acétylsalicylique ne justifie pas un passage au clopidogrel ; dans ce cas, l’association à l’aspirine d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) est plus utile$​​​$​​​.  ​​​​​ 

• clopidogrel

• Le clopidogrel en association à l'acide acétylsalicylique (DTAP) a  une place après un syndrome coronarien aigu (généralement 12 mois) et après la mise en place d’un stent (3-6mois). Passé ce délai, il n’est pas prouvé que le bénéfice éventuel l’emporte sur le risque hémorragique accru (Répertoire CBIP 2.1.1.2.1).
• Les données actuelles ne permettent pas de déterminer la durée optimale du DTAP après une endoprothèse coronaire à élution médicamenteuse: Dans l’attente d’autres études, il convient donc de suivre les directives actuelles: DTAP pendant 12 mois après endoprothèse à élution médicamenteuse après un syndrome coronarien aigu et DTAP pendant 6 mois après endoprothèse à élution médicamenteuse en cas de maladie coronarienne stable (voir Folia février 2019).
• Les directives actuelles (2016 ACC/AHA ​​​​​​​​,2017 ESC​​​​)  mettent, toutefois, en évidence l’importance d’évaluer les bénéfices-risques de cette bithérapie chez les patients à haut risque d’hémorragies sévères. Or, le risque hémorragique augmente chez les personnes âgées, d’autant plus que la fonction rénale tend à diminuer avec l’âge et la prévalence de comorbidités est plus élevée. Ainsi, chez ce groupe, il est nécessaire d’évaluer les différents facteurs de risque de complications hémorragiques et d’éventuellement réduire le temps de la DTAP (6 mois au lieu de 12 mois).  Une protection gastrique avec IPP doit être envisagée$​​​.  
• Si le risque hémorragique est excessif, la monothérapie antiplaquettaire peut être considérée.  

• acide acétylsalicylique
• clopidogrel

• Un traitement par statine est souvent prolongé chez les personnes (très) âgées même à des stades avancés de démence$​​​​​​​.  En effet, les GPC donnent souvent peu d’orientations sur ce sujet.  Une étude randomisée pragmatique montre, dans une population avec espérance de vie entre 1 mois et un an, sans pathologie cardiovasculaire active récente, que l’arrêt d’un traitement par statine améliore la qualité de vie, réduit la consommation d’autres médicaments et le coût médicamenteux$​​​​​​​.

• Une analyse de Minerva suggère une certaine prudence à l’arrêt des statines chez des personnes en bonne santé, même en situation de prévention primaire, il pourrait être associé à une majoration du risque d’évènements cardiovasculaires. Une étude est en cours, SITE, qui évaluera le coût-bénéfice de l’arret des statines chez les personnes âgées de 75 ans (Voir Minerva. Faut-il arrêter les statines régulièrement prescrites en prévention primaire chez les patients atteignant 75 ans ? 15/06/2020).

En complément d'un traitement médicamenteux optimal, une stratégie invasive (angioplastie percutanée ou pontage coronarien par greffon) reste bénéfique chez des sujets fort âgés.

La mise en œuvre de traitements non conservateurs (angioplastie coronaire percutanée avec ou sans placement de stent(s), pontage coronarien) est du domaine du spécialiste, mais en concertation souhaitable avec le patient et avec son médecin traitant.  Le rapport bénéfice-risque doit être évalué.

Plus d’informations au sous-chapitre « Ischémie myocardique: Post mise en place d'une endoprothèse coronarienne »

Efficacité

• Les interventions hypolipidémiantes chez les personnes âgées de plus de 80 ans sont encore beaucoup plus rarement évaluées que chez les personnes âgées de ≥ 65 ans.
• Une méta-analyse$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ a confirmé l’intérêt d’un traitement par statine en prévention secondaire chez des personnes âgées de 65 à 82 ans en termes de réduction de la mortalité de toute cause, mais la seule étude incluant des sujets de plus de 80 ans était l’étude PROSPER qui dans le sous-groupe en prévention primaire (néanmoins à haut risque CV, vu l'âge) n'a pas montré de bénéfice pour la pravastatine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• L’importance d’une hypercholestérolémie comme facteur de risque cardiovasculaire et de décès de toute cause chez des personnes fort âgées n’est pas connue$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Des études d’observation ont montré un paradoxe chez des personnes âgées de 85 ans et plus : une cholestérolémie  plus élevée est associée à une moindre mortalité versus cholestérolémie basse$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Sécurité

• En général
  • Dans les RCTs et leurs méta-analyses concernant les statines, les effets indésirables de ces médicaments apparaissent peu fréquents$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, même chez les personnes âgées d’au moins 65 ans (sauf un risque, rare, accru de rhabdomyolyse)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Une méta-analyse en réseau a plus récemment évalué la tolérance et les effets indésirables rapportés dans les RCTs concernant les statines$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Elle ne montre pas de différence entre les différentes statines, pour les comparaisons directes, en termes de survenue de myalgie, élévation de la créatine kinase, cancer, arrêt de traitement. Versus contrôle, le risque de diabète est cependant augmenté ; un risque d’augmentation des transaminases est également constaté. En comparaison en réseau, la simvastatine et la pravastatine se montrent cependant moins à risque quand les différents inconvénients sont sommés (arrêts de traitement, myalgie, élévation des transaminases ou de la créatine kinase). 
  • Les données d’études d’observation montrent une survenue plus fréquente (que celle observée dans les RCTs) d’effets indésirables sous statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Avec une augmentation même faible de l’incidence d’effets indésirables, le rapport coût-efficacité d’un traitement par statine en prévention primaire n’est plus favorable chez des patients âgés d’au moins 75 ans$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• La survenue de troubles musculo-squelettiques est fréquente sous statines$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, plus importante chez les personnes âgées de plus de 65 ans$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ et, dans certaines enquêtes, proportionnelle à la puissance de la statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Des ruptures musculaires sont signalées par la pharmacovigilance hollandaise et européenne$​​​​​​​​​.
• Le risque d’élévation asymptomatique des transaminases hépatiques est de 0,4 % plus fréquente sous statine versus placebo dans une méta-analyse des RCTs$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, versus un OR de 1,54 (IC à 95 % de 1,47 à 1,62) dans une méta-analyse d’études d’observation$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Les statines augmentent le risque de survenue d’un diabète ; le risque semble plus important en fonction de la puissance de la statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Les statines ne semblent pas modifier le risque de survenue d’un cancer ni les décès liés à un cancer$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Les données concernant les statines et la survenue d’une cataracte sont contradictoires$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Nous ne disposons pas de preuve de la nuisance des statines dans le domaine des troubles cognitifs$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.​​​​​​​ Chez des sujets âgés à risque cardiovasculaire, un traitement par statine ne prévient pas la démence ni un déclin cognitif sur une période de 3,5 à 5 ans$​​​​​​​​​.
• Des interactions médicamenteuses sont possibles avec les différentes statines, parfois sévères, appelant à bien consulter le RCP avant de les prescrire ou de prescrire d’autres traitements chroniques en ajout à une statine$​​​​​​​​​. 

Conclusion

Nous n’avons pas de données probantes du bénéfice de la diminution du cholestérol après 80 ans, ni de l’intérêt de l'introduction des statines à cet âge (tant en prévention cardiovasculaire primaire que secondaire).

Efficacité

• Une recherche de tous les GPCs en prévention cardiovasculaire primaire montre que des recommandations spécifiques pour les personnes âgées sont vagues et limitées​ ​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Les recommandations classiques pour la population générale peuvent être d’application mais elles doivent être modulées en fonction des attentes du patient âgé et de son plan de vie.
• Une méta-analyse qui rassemble les résultats de 8 RCTs avec un total de 24.674 patients âgés d’au moins 65 ans sans pathologie cardiovasculaire documentée mais à haut risque cardiovasculaire montre un risque d’infarctus du myocarde diminué sous statine ainsi que le risque d’AVC. Par contre, le risque de décès de toute cause ou de décès cardiovasculaire n’est pas significativement diminué$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​
• L’étude randomisée PROSPER (sujets âgés de 70 à 82 ans) ne montre pas,dans le sous-groupe en prévention primaire, de réduction significative par la pravastatine du risque pour le critère primaire composite (décès cardiaque, infarctus myocardique non fatal, AVC fatal ou non)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Une analyse post-hoc$​​de la RCT ALLHAT-LLT$​​évaluant l’intérêt de la pravastatine en prévention primaire chez des sujets avec hypertension artérielle conclut à une absence d’intérêt en termes de mortalité pour différentes tranches d’âge (≥ 65 ans, 65 à 74 ans et ≥ 75 ans (avec une tendance vers une surmortalité dans ce sous-groupe).  
• Une étude de cohorte prospective montre dans une population âgée d’au moins 65 ans (moyenne de 73,9 ans) sans pathologie vasculaire initiale connue, sur un suivi de 9 ans d’un traitement par statine ou fibrate : une diminution du risque d’AVC versus non utilisateurs sans différence significative pour les pathologies coronariennes ni pour l’ensemble AVC + pathologies coronarienne$​​​​​​​​​​​​​. 
• Une RCT$​​​​​​​a évalué l’intérêt de la rosuvastatine (10 mg/j) chez des sujets d’un âge moyen de 65,7 ans, sans anamnèse d’incident cardiovasculaire mais avec la présence d’au moins un facteur de risque cardiovasculaire, montre une plus-value de la rosuvastatine versus placebo en termes de réduction des évènements cardiovasculaires. La sélection des patients ne reposant pas sur un score validé de risque cardiovasculaire, avec un seuil précis. Une conclusion pour la pratique n’est pas possible.
• Voir aussi : Folia mars 2020

Conclusion (Folia mars 2020)

• Chez les sujets âgés de 65 à 80 ans, l’utilisation de statines en prévention primaire n’est à envisager que si le risque cardio-vasculaire est très élevé.
• La prescription ou la déprescription de statines doit être décidée en fonction de chaque patient individuel, en fonction de son profil de risque et de son espérance de vie et en concertation avec celui-ci (décision partagée), mais l’avantage prévisible est tout au plus limité

Pour info: Sécurité:

• En général
  • Dans les RCTs et leurs méta-analyses concernant les statines, les effets indésirables de ces médicaments apparaissent peu fréquents$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, même chez les personnes âgées d’au moins 65 ans (sauf un risque, rare, accru de rhabdomyolyse)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Une méta-analyse en réseau a plus récemment évalué la tolérance et les effets indésirables rapportés dans les RCTs concernant les statines$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Elle ne montre pas de différence entre les différentes statines, pour les comparaisons directes, en termes de survenue de myalgie, élévation de la créatine kinase, cancer, arrêt de traitement. Versus contrôle, le risque de diabète est cependant augmenté ; un risque d’augmentation des transaminases est également constaté. En comparaison en réseau, la simvastatine et la pravastatine se montrent cependant moins à risque quand les différents inconvénients sont sommés (arrêts de traitement, myalgie, élévation des transaminases ou de la créatine kinase). 
  • Les données d’études d’observation montrent une survenue plus fréquente (que celle observée dans les RCTs) d’effets indésirables sous statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Une augmentation même faible de l’incidence d’effets indésirables entraine un rapport coût-efficacité d’un traitement par statine en prévention primaire qui n’est plus favorable$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• La survenue de troubles musculo-squelettiques est fréquente sous statines$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, plus importante chez les personnes âgées de plus de 65 ans$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ et, dans certaines enquêtes, proportionnelle à la puissance de la statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Des ruptures musculaires sont signalées par la pharmacovigilance hollandaise et européenne$​​​​​​​​​​​​​​.
• Le risque d’élévation asymptomatique des transaminases hépatiques est de 0,4 % plus fréquente sous statine versus placebo dans une méta-analyse des RCTs$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, versus un OR de 1,54 (IC à 95 % de 1,47 à 1,62) dans une méta-analyse d’études d’observation$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Les statines augmentent le risque de survenue d’un diabète$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​; le risque semble plus important en fonction de la puissance de la statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Les statines ne semblent pas modifier le risque de survenue d’un cancer ni les décès liés à un cance$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Les données concernant les statines et la survenue d’une cataracte sont contradictoires$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Nous ne disposons pas de preuve de la nuisance des statines dans le domaine des troubles cognitifs$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Des troubles du sommeil et de la concentration sont rapportés. Chez des sujets âgés à risque cardiovasculaire, un traitement par statine ne prévient pas la démence ni un déclin cognitif sur une période de 3,5 à 5 ans$​​​​​​​​​​​​​​.
• Des interactions médicamenteuses sont possibles avec les différentes statines, parfois sévères, appelant à bien consulter le RCP avant de les prescrire ou de prescrire d’autres traitements chroniques en ajout à une statine$​​​​​​​​​​​​​​. 

• Une recherche de tous les GPCs en prévention cardiovasculaire primaire montre que des recommandations spécifiques pour les personnes âgées sont vagues et limitées$​ ​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Les recommandations classiques pour la population générale peuvent être d’application mais elles doivent être modulées en fonction des attentes du patient âgé et de son plan de vie.
• En prévention primaire d’un AVC, un bénéfice versus risque (hémorragique) de l ‘aspirine n’est pas montré dans différentes méta-analyses dont une sur données individuelles​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. 
• En prévention primaire, l’aspirine à faible dose (maximum 100 mg) augmente le risque d’hémorragie gastrointestinale majeure ou autre saignement extra-crânien et le risque d’AVC hémorragique, mais ce risque est variable selon les individus​​​​​​​​​​​​​. 

Pour la prévention primaire, sur base d’une nouvelle revue de la littérature en 2016, l’US Task Force conclut :

• à un bénéfice modeste pour une dose de maximum 100 mg en termes de réduction des infarctus du myocarde non fatals (particulièrement chez les personnes âgées) sans réduction des AVC non fatals ni de bénéfice net pour ce qui concerne la mortalité globale ou cardiovasculaire​​​​​​​​​​​​.
• à des preuves actuellement insuffisantes pour évaluer le rapport risques/bénéfices de l’initiation d’aspirine en prévention primaire d’une pathologie cardiovasculaire chez des sujets âgés d’au moins 70 ans​​​​​​​​​​​​​.
• Un suivi sur 10 ans de patients initialement inclus dans une RCT (JPAD trial) ne montre pas de diminution des évènements cardiovasculaires mais un risque accru de saignements gastro-intestinaux chez des sujets souffrant d’un diabète de type 2 en prévention primaire$​ ​.

Répertoire CBIP 2.1.1.1:

• En prévention cardio-vasculaire primaire [voir Folia de septembre 2012 et Folia d'avril 2019], l'acide acétylsalicylique n'a pas de place, même chez les patients diabétiques [voir Folia de septembre 2010 et Folia d'avril 2019].

• Une méta-analyse évaluant les fibrates en monothérapie, montre pour ceux-ci versus placebo, un avantage limité en termes de morbidité coronaire, mais pas en termes de mortalité (ni cardiovasculaire, ni générale)$​​​​​​$.
• Le bénéfice est le plus important pour le gemfibrozil, non disponible en Belgique ; les autres fibrates ont atteint ou manqué de peu la limite du seuil de signification par rapport au placebo$.
• Les fibrates ne constituent en tout cas pas un premier choix dans l’hypercholestérolémie et ne sont proposés qu’en cas d’intolérance aux statines et uniquement lorsqu’un traitement s’avère indispensable$​​​​​​. Ils ne sont pas sélectionnés. 

• En ce qui concerne l’ézétimibe en monothérapie, nous manquons de données provenant d’études avec des critères de jugement forts$​​​​​.
• L’ézétimibe pourrait être carcinogène$​​​​​.
• Une RCT incluant des sujets ayant présenté un syndrome coronarien aigu$​, âgés en moyenne de 64 ans, montre que l’ajout de l’ézétimibe à une statine permet une réduction supplémentaire de LDL-C et des évènements cardiovasculaires. La pertinence clinique du bénéfice observé reste discutable.

​Conclusion

• Vu son coût élevé et le manque de clarté quant à son efficacité et à sa sécurité, nous ne sélectionnons pas l’ézétimibe.

L’efficacité de l’acide nicotinique en monothérapie n’a été montrée que sur des critères intermédiaires lipidiques$​​​$​​​. Des données sur la morbimortalité font défaut$​​​. Ce médicament n’est disponible qu’en préparation magistrale en Belgique.

Si certaines associations (ézétimibe, résines échangeuses d’ions) associées aux statines semblent plus efficaces qu’une intensification du traitement par statine, c’est sur le critère LDL-cholestérol, sans preuve au niveau des évènements cliniques, ni chez des personnes âgées$​​​​​​​​.

• Une méta-analyse montre que l’association d’une statine et d’un fibrate n’influence pas la mortalité par rapport à une statine en monothérapie à forte dose$​​​​​​​​. L’étude ACCORD, réalisée chez des diabétiques de type 2 n’a pas montré de plus-value pour cette association par rapport à une monothérapie$​​​​​​​​.
• L’ajout d’ézétimibe à une statine n’est pas prouvé bénéfique versus statine seule en termes de morbimortalité$​​​​​​​​. La plus récente étude IMPROVE-IT montre que l’ajout d’ézétimibe à la simvastatine versus simvastatine seule permet une réduction supplémentaire du LDL cholestérol et d’un critère composite d’évènements cardiovasculaires, sans bénéfice cependant prouvé pour les composants de ce critère, et avec une pertinence clinique à mettre en question$​​​.
• Une association fixe d’acide nicotinique (alias niacine)  et de laropiprant était disponible, mais a été retirée du marché en 2013 suite à la recommendation de l’EMA. Dans la large étude HPS2-THRIVE$​​​​​​​​ , comme dans d’autres études, l’association d’acide nicotinique + laropiprant à une statine n’a pas entraîné de diminution significative des évènements cardio-vasculaires majeurs par rapport à une statine seule; de plus, une incidence accrue d’effets indésirables graves non fatals a été observée chez les patients traités par cette association$​​​.

Des anticorps monoclonaux inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine kexine de type 9 (anti-PCSK9) représentent une nouvelle classe de médicaments hypolipidémiants, administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines.

• Leur efficacité sur la diminution du LDL-c est bien prouvée pour l’évolocumab$​​et l’alirocumab$​​
• Une efficacité en termes de diminution des évènements cliniques défavorables a été évaluée dans une RCT avec l’évolocumab$​​chez des sujets à risque cardiovasculaire très élevé (antécédent cardiovasculaire athérosclérotique et facteurs de risque) : un bénéfice limité de l’ajout d’évolocumab au traitement hypolipidémiant est observé en termes de morbidité cardiovasculaire mais non de mortalité (globale ou cardiovasculaire) sur une période d’étude médiane de 26 mois.
• Une synthèse méthodique de la Cochrane Collaboration$​​incluant l’étude FOURIER précitée$​​conclut que les inhibiteurs PCSK9 sont actuellement prouvés peu ou pas efficaces en termes de mortalité.
• Les études concernent des patients avec une moyenne d’âge inférieure à 65 ans$​​.
• Le GPC de 2016 de la Société Européenne de cardiologie$​​mentionne que ces médicaments peuvent être pris en considération sur base d’un consensus d’experts.

Conclusion

Ces médicaments pourraient augmenter le risque de troubles neurocognitifs$​​En outre, les études incluent peu de patients de plus de 65 ans, et pas/très peu de sujets de plus de 80 ans. Nous ne sélectionnons pas ces médicaments.

Une synthèse de la littérature publiée en novembre 2016 conclut à l’absence de preuve de l’intérêt de suppléments de co-enzyme Q en ajout à une statine, que ce soit pour les myopathies ou pour favoriser l’adhérence thérapeutique$​​​.

En Belgique, les préparations de levure de riz rouge ne sont pas disponibles en tant que médicaments mais sous forme de compléments alimentaires dont la teneur en produits actifs peut varier. La statine présente dans ces préparations, la monacoline K (alias lovastatine) présente les mêmes interactions médicamenteuses possibles que la simvastatine$​​. Le même type d’effets indésirables est également signalé avec ces préparations : troubles musculaires, digestifs, hépatiques et cutanés.

Au vu de ces trois éléments (pas de garantie de composition, interactions et effets indésirables possibles) leur utilisation est à éviter versus traitement médicamenteux par statine quand il est indiqué.

Le dipyridamole en monothérapie n’est pas plus efficace que l’acide acétylsalicylique$$$ ​​​ ​​​ ​​​.

Une association de dipyridamole avec de l’acide acétylsalicylique pourrait présenter une plus-value versus acide acétylsalicylique en monothérapie​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

• Ce bénéfice est lié à une diminution significative du nombre d’AVC (fatals et non-fatals) avec le traitement associé. La mortalité et le nombre d’infarctus du myocarde ne sont pas différents entre les deux groupes​​​​. La dose d’acide acétylsalicylique utilisée dans ces études est inférieure à la dose actuellement admise en prévention secondaire​​​​​​​​. La seule RCT qui compare l’association à l’aspirine correctement dosé ne montre aucune plus-value en faveur de l’association​​​​.
• Plusieurs guides de pratique recommandent l’association fixe de dipyridamole à libération contrôlée et d’aspirine post AVC, généralement uniquement durant les deux premières années après l’AVC ou l’AIT, lorsque le risque de récidive est le plus élevé​​​​​​​​​​​​​​​​.
• L’intérêt d’ajouter du dipyridamole à l’aspirine est cependant faible et associé à une augmentation du nombre d’effets indésirables (principalement des céphalées)​​​​. L’association est aussi plus onéreuse que l’acide acétylsalicylique seul. Nous ne sélectionnons donc pas l’association de dipyridamole et d’acide acétylsalicylique.

L’association d’acide acétylsalicylique avec du clopidogrel n’est pas indiquée en prévention secondaire après un AVC​​​​​​​​​​.

• Aucune plus-value de cette association n’a été observée post AVC en termes de survenue d’évènements cardiovasculaires majeurs, mais le risque d’hémorragies importantes a été par contre augmenté​​​​​​.
• Une analyse post-hoc des résultats de l’étude SPS3 (AVC lacunaire) ne montre pas l’intérêt de cette association versus aspirine seule en prévention des récidives d’AVC​​​​​​.
• Une synthèse de la littérature montre l’absence de bénéfice d’une association d’antiagrégants plaquettaires (souvent acide acétylsalicylique + clopidogrel) versus monothérapies (acide acétylsalicylique ou clopidogrel) en termes de récidive d’AVC mais avec un risque d'hémorragie​​​​​​​​​​ et de mortalité​​​​​ accru.
• Une autre méta-analyse confirme l’absence d’intérêt d’une bithérapie antiagrégante plaquettaire en prévention secondaire d’un AVC lacunaire (lésion < 2 cm)​​​​​​​​​​.
• Une étude effectuée en Chine  semble montrer une plus-value d’un traitement clopidogrel + AAS versus AAS seule commencé immédiatement chez des sujets présentant un AVC mineur ou un AIT ; le protocole médicamenteux est complexe, le clopidogrel n’étant administré seul qu’à partir du 22ème jour ; l’incidence d’AVC a été moindre sous association, sans différence en termes de mortalité​​. 

• Différents traitements antithrombotiques sont parfois associés en prévention cardiovasculaire globale ou spécifique : acide acétylsalicylique avec un autre antiagrégant plaquettaire, acide acétylsalicylique avec un anticoagulant, ou thérapie triple. 
• Une méta-analyse montre une absence de réduction du risque de récidive d’AVC pour une association de 2 antiagrégants plaquettaires versus monothérapie, avec davantage d’hémorragies intracrâniennes pour les associations​​​​.
• Une méta-analyse​​​​ a comparé différentes associations (aspirine + clopidogrel, asprine + dipyridamole, versus 1 ou les 2 composantes ou versus un autre antiagrégant plaquettaire, dans la phase aiguë de l’AVC/AIT (< 72 heures). Si les associations se montrent plus efficaces que les monothérapies, le bénéfice est mal évalué versus risque hémorragique accru et les études sont fort hétérogènes​​​​.
• Une importante étude de cohorte rétrospective chez près de 79.000 patients étatsuniens âgés de 60 à 99 ans a montré que ces associations augmentaient significativement les hémorragies gastro-intestinales supérieures et inférieures avec hospitalisations et transfusions​​​​.

• Chez les patients ne présentant pas de FA, les anticoagulants oraux antagonistes de la vitamine K n’apportent pas de plus-value versus aspirine en prévention d’une récidive thromboembolique, ils présentent par contre un risque accru d’effets indésirables graves​​​​​​​​.
• Le consensus de l’INAMI déconseille l’utilisation des antagonistes de la vitamine K (AVK) chez les patients avec un antécédent d’AVC ou d’AIT et sans fibrillation auriculaire (GRADE A). Il précise qu’il n’y a pas encore d’études disponibles ayant étudié l’efficacité et la sécurité d’emploi des anticoagulants oraux directs (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) chez les patients ayant des antécédents d’AVC ou d’AIT sans FA et que, actuellement, ces médicaments n’ont pas leur place dans la prévention secondaire de l’AVC ni la réduction du risque d’infarctus du myocarde, d’événements cardiovasculaires ni de la mortalité (cardiovasculaire) dans ce groupe-cible​​​​.
• Chez des patients ayant présenté une hémorragie intracrânienne (traumatique ou non) un traitement par AVK augmente le risque de récidive​​​​.

Une RCT incluant de nombreux sujets présentant un AVC ischémique non sévère ou un AIT à haut risque ne montre pas de supériorité d’un traitement précoce par ticagrélor versus aspirine en termes de prévention des AVC, infarctus du myocarde ou décès dans les 90 jours$ ​.