Formularium Info

Jaargang 24

November 2017

Nr 4

Verschijnt 4x per jaar, jaargang 24 [februari, mei, september, november]

Geneesmiddelen en nierinsufficiëntie bij ouderen

Printen

Inleiding

Aangezien nierinsufficiëntie frequent voorkomt bij het ouder worden is aandacht voor een aangepast geneesmiddelengebruik bij ouderen erg belangrijk.
Chronische en acute nierinsufficiëntie komen onafhankelijk van de leeftijd eveneens bij ouderen voor.

In deze FormulariumInfo vatten we de praktische gegevens samen voor het optimaal gebruik van de geselecteerde geneesmiddelen uit het formularium bij ouderen met nierinsufficiëntie.

Ouderen en nierfunctie$

Nierfunctieveranderingen bij het ouder worden zijn reeds besproken in onze Geneesmiddelenbrief “Ouderen en nierfunctie” van 2009. Na de leeftijd van 50 jaar vermindert de nierperfusie met ongeveer 1% per jaar en vanaf een leeftijd van 30-40 jaar vermindert de glomerulaire filtratie (dit is de beste merker voor de nierfunctie) met een debietsvermindering van ongeveer 8ml/min/decade. De GFR geeft een idee van de eliminatiesnelheid van een geneesmiddel dat door de nier geklaard wordt. Volgens het rapport van de consensusvergadering van het RIZIV$ verhoogt het voorkomen (prevalentie) van nierinsufficiëntie (GFR < 60ml/min/1,73 m²) met 10 tot 20% tussen de 70 en de 80 jaar en is deze hoger bij de 80-plussers. De prevalentie is 20 tot 45% bij ouderen en tot 50% bij 80-plussers met een geriatrisch profiel.

Gevorderde stadia van nierinsufficiëntie komen door deze veranderingen in de nierfunctie frequenter voor bij ouderen, dit wijzigt het metabolisme van de geneesmiddelen met een renale klaring. Voorbeeld: de gemiddelde GFR van een 65-jarige vrouw ligt tussen 45-59 ml/min/1,73 m², dit komt overeen met een nierinsufficiëntie stadium 3A (matige nierinsufficiëntie).

Een chronische nierinsufficiëntie (CNI: sinds > 3 maand aanwezig, met GFR < 60 ml/min/1,73 m²) of acute nierinsufficiënite (ANI) kunnen ook op oudere leeftijd voorkomen en kunnen een functievermindering ten gevolge van ouderdom compliceren. Men dient, onder meer voor wat medicamenteuze therapie betreft, waakzaam te zijn in deze verschillende situaties (nierfunctieverlies gelinkt aan de leeftijd, CNI of ANI).

Nierinsufficiëntie: KDIGO stadiëring van nierinsufficiëntie

Geneesmiddelen en nierinsufficiëntie bij ouderen: (Zeer) Beperkte wetenschappelijke onderbouwing

De kennis betreffende het goed gebruik van geneesmiddelen in geval van nierinsufficiëntie is zeer beperkt wegens een gebrek aan onderzoeksgegevens. Tegenstrijdigheden in de literatuur en een praktijk gebaseerd op consensus zijn de realiteit. De auteurs van het literatuuronderzoek (en hun leescommissie) voor de RIZIV-consensus vermelden$:  “De bibliografiegroep ervaart dat er een belangrijk gebrek aan wetenschappelijke onderbouwing is voor wat het gebruik van medicatie bij patiënten met CNI betreft, dat hopelijk kan worden opgelost met toekomstige studies, specifiek uitgevoerd bij deze belangrijke patiëntenpopulatie. De bibliografiegroep wijst op het gebrek aan studies bij CNI stadium 4 en op de zwakke kwaliteit van de bestaande studies bij andere CNI-stadia. Bovendien werden voor bepaalde medicatieklassen helemaal geen studies bij patiënten met CNI uitgevoerd.”
 

Nierfunctiebepaling bij de oudere patiënt voor een optimaal gebruik van geneesmiddelen

Het rapport van de consensusvergadering$ wijst op de problemen voor dosisaanpassing van een geneesmiddel aan de hand van de evaluatie van de nierfunctie. Het rapport vernoemt verschillende formules om de GFR te berekenen (of de eGFR: geschatte GFR, want deze is niet rechtstreeks meetbaar).

De voornaamste formules voor de berekening van de nierfunctie op basis van het creatinine (SCr):

• De MDRD voor de berekening van de GFR in ml/min/1.73 m².
• De CKD-EPI voor de berekening van de GFR in ml/min/1.73 m².
• De Cockcroft-formule voor de berekening van de creatinineklaring.

Tabel 1: De voornaamste formules op basis van creatinine (SCr)

De eerste twee formules (MDRD en CKD-EPI) zijn waarschijnlijk beter voor de schatting van de GFR bij de algemene populatie$, doch niet bij een geriatrische populatie$. De formule van Cockroft is nog steeds de meest gebruikte formule in de publicaties over dosisaanpassingen van geneesmiddelen in functie van de nierfunctie. “Studies over het voorspellen van de klaring van geneesmiddelen met behulp van de verschillende formules zijn zeldzaam en de resultaten ervan zijn tegenstrijdig. Tot op heden is er nog geen enkel vergelijkend prospectief onderzoek dat de doses, de ongewenste effecten en eventueel therapiefalen vergelijkt afhankelijk van welke formule juist werd gebruikt$.”

Deze MDRD en CKD-EPI worden gebruikt bij ouderen (> 70j) maar ze zijn bij deze populatie niet grondig of specifiek gevalideerd. Ze geven vaak hogere inschattingen van de nierfunctie dan de Cockroft formule, geriaters stellen meestal voor om de dosisaanpassing van medicatie te baseren op de Cockroft formule op basis van het voorzichtigheidsprincipe$$.

Om pragmatische redenen stelt het rapport van de RIZIV-consensus voor om de keuze van de gebruikte formule te bepalen afhankelijk van de informatie uit de  SKP van een geneesmiddel:

Het natuurlijk verloop van een chronische nierinsufficiëntie bij de oudere patiënt

Het is niet gemakkelijk om de evolutie van chronische nierinsufficiëntie in de eerste lijn te voorspellen. Een studie uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk$ bij 1.741 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 72,9 ± 9 jaar, CNI stadium 3 (GFR gemiddeld 53,5 ± 11,8 ml / min / 1,73 m²) bij aanvang van de studie en een follow-up periode van 5 jaar toont volgende evolutie: 14,2% mortaliteit (meestal door cardiovasculaire oorzaken), 0,2% nierfalen, 17,7% verslechtering van de CNI, 34,1% stabilisatie en 19,3% “remissie”. Remissie wordt gedefinieerd als een eGFR van > 60 ml / min / 1,73 m² en een albumine/creatinine ratio < 3 mg/mmol. Waardevol aan deze publicatie is dat men gezocht heeft naar voorspellende factoren voor een verslechtering van de CNI. Uit de verschillende geëvalueerde modellen gaf het meest efficiënte model volgende voorspellers voor een significante progressie van CNI: de initiële eGFR, mannelijk geslacht, de albumine/creatinine verhouding, hemoglobine, bicarbonaatgehalte in het bloed, aanwezigheid van diabetes, de daling van de eGFR na één jaar.
 

Het optreden van een acute nierinsufficiëntie (valkuil)

Eén van de valkuilen bij het gebruik van geneesmiddelen bij ouderen is het risico op een acute nierinsufficiëntie.

De voornaamste predisponerende factoren hierbij werden door een deskundige$ beschreven op de consensusvergadering:

• Verstoring van de nierfunctie, maar ook van hart-, long- en leverfunctie.
• Diabetes mellitus met metabool syndroom.
• Kankers.
• Anemie.
• Hypovolemie.
• Gevorderde leeftijd, deze laatste risicofactor hangt vaak samen met verschillende andere.

De deskundige$ benadrukte ook de belangrijkste uitlokkende factoren voor een ANI:

De belangrijkste adviezen om deze valkuilen te vermijden zijn$:

• De nierfunctie bepalen (eGFR) bij alle patiënten met polyfarmacie (= 5 geneesmiddelen/d) en vooral indien het om een oudere patiënt gaat.
• Waakzaam zijn bij het optreden van een valkuil die een ANI zou kunnen bespoedigen, zoals:

               o Vochtverlies (braken, diarree).
               o Een ernstige infectie.
               o Een trauma.
               o Een hittegolf.
               o Hartfalen, …
          en vooral in geval van meerdere pathologieën en een gevorderde leeftijd.

• Ook bij “juist” gebruik van risicogeneesmiddelen (zoals bv. metformine, ACE-inhibitoren, spironolacton, digoxine, lithium, …), de patiënten en hun omgeving (oa. WZC) informeren dat, bij optreden van één van de hierboven vermelde voorvallen overgegaan moet worden tot dosisvermindering of onmiddellijke stopzetting van deze mogelijk toxische geneesmiddelen (en) tot een dringende controle en strikte opvolging van de eGFR.
   

Wanneer moet men, bij gebruik van geneesmiddelen, de nierfunctie controleren?

Op basis van consensus, en op basis van de klinische risicosituaties zoals ze hierboven beschreven zijn$, zal men een controle van de nierfunctie (creatinineklaring volgens de formule van Cockcroft) overwegen, en dit vooral in geval van polyfarmacie en een gevorderde leeftijd:

• Bij de start van een geneesmiddel.
• Bij het optreden van een valkuil die een ANI kan uitlokken zoals:

               o Een belangrijk vochtverlies.
               o Een ernstige infectie.
               o Een trauma.
               o Een hittegolf.
               o Hartdecompensatie.

Naargelang het type geneesmiddel is het nodig om bijkomend andere “nier”-parameters te bepalen: kalium of breder ionogram, proteïnurie (albumine/creatinine- of proteïne/creatinine bepaling in de urine), bloedspiegel van het geneesmiddel.
Het rapport van de consensusvergadering van het RIZIV$ vernoemd voor de verschillende geneesmiddelen die in ons formularium geselecteerd worden de aanbevolen tests en aanbevolen controlefrequentie:

Courant gebruikte geneesmiddelen waarbij in geval van nierinsufficiëntie een dosisaanpassing nodig is.

Dosisaanpassingen voor de geselecteerde geneesmiddelen uit het Formularium Ouderenzorg volgens het stadium van CNI

De bronnen die gebruikt worden voor het samenstellen van de rubriek “Bij nierinsufficiëntie” in de geneesmiddelenfiches zijn:

• De samenvatting der productkenmerken (SKP).
• Het rapport van de consensusvergadering van het RIZIV uit november 2014 over “Het rationeel gebruik van geneesmiddelen bij nierinsufficiëntie.”
• Renal Drug Handbook.

Merk op :

• “Opgelet” staat vermeld waar er onduidelijkheid is door een gebrek aan gegevens en is gebaseerd op een voorzichtigheidsprincipe … zonder een duidelijk aanbeveling te doen.
• Over het algemeen wordt een antihypertensieve behandeling bij ouderen gestart met een vierde tot de helft van de normale dosis aanbevolen voor volwassenen.

Cardiovasculaire geneesmiddelen

Analgetica en NSAID

(1) SKP: Bij bejaarden, evenals bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie, zijn lagere doses aanbevolen: 50 mg/dag, in gefractioneerde toediening of in één enkele inname bij het slapengaan, zal doorgaans voldoende zijn bij deze patiënten die geen hogere dosissen verdragen.
(2) SKP: Er zijn geen redenen om aan te nemen dat de farmacokinetiek van carbamazepine bij ouderen anders is dan bij jongere volwassenen. Doch dient men de dosering van carbamazepine voorzichtig te bepalen bij ouderen omwille van mogelijke geneesmiddeleninteracties en mogelijke gewijzigde farmacokinetiek van de andere antiepileptica. Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de farmacokinetiek van carbamazepine bij patiënten met aantasting van de lever- of nierfunctie.
(3) SKP: Het is aanbevolen de dosis aan te passen bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zoals beschreven in de tabel), en/of bij patiënten die hemodialyse ondergaan. Gabapentine capsules van 100 mg kunnen worden gebruikt om de aanbevelingen voor de dosering na te leven bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Tabel: Dosering van gabapentine bij volwassenen volgens de nierfunctie

(a) De totale dagdosering moet worden verdeeld over drie doses. Bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 79 ml/min) worden lagere doseringen gegeven.
(b) Toe te dienen als 300 mg om de twee dagen.
(c) Bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min moet de dagdosering worden verlaagd volgens de creatinineklaring (bv. Patiënten met een creatinineklaring van 7,5 ml/min moeten de helft van de dagdosering krijgen die wordt gegeven aan patiënten met een creatinineklaring van 15ml/min).

Antidiabetica

Andere

(1) SKP: allopurinol.

(2) SKP: Doseringsintervallen: 8-12u bij CreatCl 15-50 ml/min, 24u bij 5-15ml/min, 48u bij 5ml/min.
(3) Trimetoprim volgens Martindale: 

• Bij CreatCl 15-27ml/min: normale dosis gedurende 3 dagen, nadien dosis halveren.
• Bij CreatCl < 15 ml/min: halve dosis.

Kritische analyse van de STOPP versie: Renaal stelsel (sectie E)

De volgende geneesmiddelen zijn potentieel ongeschikt bij ouderen met een acute of chronische nieraandoening en met een nierfunctie lager dan een specifiek niveau van geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (raadpleeg hiervoor de SKP en richtlijnen van de plaatselijke formularia).
 

(E1) Digoxine in een dosis voor langdurig  gebruik > 125 µg/dag indien eGFR < 30 ml/min/1,73m²:  risico op toxiciteit van digoxine wanneer digoxinemie niet bepaald wordt$$.

COMMENTAAR VAN FARMAKA

• Bij hartfalen met verminderde ejectiefractie kan digoxine gebruikt worden ter aanvulling van de andere behandelingen en als laatste behandelingsoptie.
• Digoxine heeft een nauwe toxisch-therapeutische marge.
• De fiche van digoxine in het Formularium Ouderenzorg vermeldt belangrijke elementen van de SKP:
  • Contra-indicatie: ernstige nierinsufficiëntie.
  • De dosering moet worden bepaald uitgaande van het klinische effect en de therapeutische plasmaspiegel (tussen 0,5 µg/l en 0,8 µg/l).
  • Start- en onderhoudsdosis voor personen met normale nierfunctie: 0,125 mg tot 0,250 mg per dag, zonder onderbrekingsdagen.
  • Bijsturing van de doses bij nierinsufficiëntie  (25 tot 75% van de normale dosis/36u bij een creatinineklaring tussen 10-50 ml/min, 10 tot 25% van de normale dosis/48u bij een creatinineklaring < 10 ml/min).
• Het RIZIV consensusrapport$ stelt dat men stopzetting of dosisverlaging van digoxine moet overwegen bij een GFR < 30 ml/min.

BEOORDELING VAN HET CRITERIUM

Betwistbaar criterium voor een populatie waarin de nierfunctie kan fluctueren. Initiële bepaling van de digoxinemie lijkt noodzakelijk evenals een nieuwe bepaling bij mogelijke tekenen van overdosis of bijkomende situatie die de nierfunctie kan verstoren.

(E2) Directe trombine-inhibitor (bijvoorbeeld dabigatran) indien eGFR < 30 ml/min/1,73m²: bloedingsrisico$$.

COMMENTAAR VAN FARMAKA

Het lijkt beter dabigatran, vooral bij een oudere populatie, niet te gebruiken: geringe en individueel sterk wisselende biologische beschikbaarheid, die sterk verhoogt bij opening van de capsules, geen courante dosis voor monitoring, contra-indicatie bij ernstige nierinsufficiëntie en voorzichtigheid aanbevolen bij matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min)$.  Er worden geen nadere gegevens verstrekt ove deze "aanbevolen voorzichtigheid" voor dit geneesmiddel waarvoor momenteel geen monitoring mogelijk is.

BEOORDELING VAN HET CRITERIUM

Betwistbaar criterium omwille van zijn onvolledig karakter. Dabigatran heeft verschillende belangrijke nadelen, vooral bij patiënten bij wie de nierfunctie sterker kan fluctueren.

(E3) Factor Xa-inhibitor (rivaroxaban,  apixaban) indien eGFR < 15 ml/min/1,73m²: bloedingsrisico$$.

COMMENTAAR VAN FARMAKA

Bij  gebrek aan argumenten wijzend op een significante meerwaarde, beschouwt het Formularium Ouderenzorg de directe factor Xa-inhibitoren niet als een alternatief voor de vitamine K-antagonisten in een oudere populatie, behalve in specifieke gevallen (bijvoorbeeld bij een sterk variabele INR ondanks strikte therapietrouw met een VKA).
Onder de argumenten tegen hun preferentieel gebruik:  geen courante bepaling voor monitoring, contra-indicatie in geval van ernstige nierinsufficiëntie (SKP) met een graad van nierinsufficiëntie die (sneller) kan verergeren bij ouderen.

BEOORDELING VAN HET CRITERIUM

Terecht en zinvol criterium qua overeenstemming met de inhoud van de SKP, maar onvolledig voor zover er andere contra-indicaties of preferentiële keuzes voor deze geneesmiddelen bestaan.

(E4) NSAID‘s indien eGFR < 50 ml/min/1,73m²: risico op verslechtering van de nierfunctie$$.

COMMENTAAR VAN FARMAKA

• SKP van een NSAID (diclofenac): Ouderen: “Er is geen enkele specifieke dosisaanpassing nodig, behalve bij aantasting van de nier- of leverfunctie. In dat geval moet de dosering op individuele basis gebeuren. Bij deze patiëntengroep is voorzichtigheid geboden bij het bepalen van de dosering.”
• SPK van ibuprofen: "Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van ibuprofen bij personen met hart-, lever- of nierinsufficiëntie, aangezien NSAID's de nierfunctie kunnen verslechteren. Het gebruik van de minimaal doeltreffende dosis en toezicht op de nierfunctie zijn noodzakelijk."
• De RIZIV-consensus$ stelt dat een NSAID vermeden moet worden bij een GFR < 29ml/min/1,73m² , en bij een GFR< 89ml/min/1,73m² enkel gebruikt mag worden als de verwachte  voordelen groter zijn dan de verwachte risico's en bij afwezigheid van risicofactoren van acute nierinsufficiëntie (o.m. hoge leeftijd).

BEOORDELING VAN HET CRITERIUM

Terecht en zinvol criterium voor zijn overeenstemming met de inhoud van de SKP van de NSAID's, de SKP legt geen drempelwaarde vast.

(E5) Colchicine indien eGFR <10 ml/min/1,73m²: risico op toxiciteit van colchicine$$.

COMMENTAAR VAN FARMAKA

• Reeds bestaande of door een nefrotoxisch geneesmiddel geïnduceerde nierinsufficiëntie doet het risico op ongewenste effecten van colchicine toenemen.
• De toxisch-therapeutische marge van colchicine is nauw.
• Colchicine is gecontra-indiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie.

BEOORDELING VAN HET CRITERIUM

Betwistbaar criterium voor zijn onvolledig karakter omdat de potentiële toxiciteit (ten opzichte van zeer zwak bewezen winst) van colchicine aanzienlijk is.
 

(E6) Metformine indien eGFR <30 ml/min/1,73m²: risico op melkzuuracidose$$.

COMMENTAAR VAN FARMAKA

• Metformine is in alle klinische praktijkrichtlijnen en in het Formularium Ouderenzorg de eerste medicamenteuze keuze in de behandeling van diabetes.
• Het RIZIV consensusrapport$ van november 2012 stelt:  "Aangezien melkzuuracidose bijna altijd samen optreedt met het verschijnen of verslechteren van nierinsufficiëntie, is een nierfunctie met een creatinineklaring onder 30 ml/minuut een absolute contra-indicatie voor metformine (graad C, sterke aanbeveling). Bij stabiele nierinsufficiëntie moet een dosisaanpassing gebeuren, maar hoeft niet noodzakelijk  te worden gekozen voor een andere behandeling of stopzetting van de behandeling."
• Een systematische review$ toont dat het risico op melkzuuracidose bij gebruik van metformine beperkt is, maar dat voorzichtigheid geboden blijft bij lichte tot matige nierinsufficiëntie.

BEOORDELING VAN HET CRITERIUM

Terecht een zinvol criterium voor zijn overeenstemming met de inhoud van de SKP (zwak bewijs).

Externe links

• Het rationeel gebruik van geneesmiddelen bij nierinsufficiëntie. RIZIV Consensus vergadering.

• Richtlijn : chronische nierinsufficiëntie.

• Geïnformatiseerde database : renadaptor (betalend).

• Database: dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie (Duitstalig, vrij toegankelijk).

Geef ons uw mening!

Het “Formularium Ouderenzorg” en de “Geneesmiddelenfiches” zijn levende werkdocumenten die opgesteld worden door artsen en apothekers voor alle zorgverstrekkers in de ouderenzorg. Een permanente herwerking en aanpassing staat garant voor een nauwe aansluiting bij de praktijk en bij de recente wetenschappelijke inzichten.

Heeft u reacties of vragen, heeft u suggesties om de praktische bruikbaarheid te optimaliseren? Graag uw reacties via de knop Feedback aan de rechterkant van het scherm.

Verklaring gebruikte afkortingen

Colofon

 

Hoofdredactie: G. Vandermeiren
Eindredactie: N. Reusens
Adjunct-hoofdredacteur: P. Chevalier
Redactie: A. Chaspierre, L. Christiaens, T. Christiaens, B. Couneson, M. Hanset, M.A. Janssens, J. Lannoy, I. Leunckens, W. Staessen, J.P. Sturtewagen, M.A. Van Bogaert, J. Van Elsen, C. Veys
Medewerkers: D. Boudry, S. Vanderdonck
Correspondentie-adres voor de inhoud van het Formularium Info: redact@formularium.be; fax 09 265 76 49
Correspondentie-adres voor abonnementen, adreswijzigingen: Kleindokkaai 18, 9000 Gent; tel 09 265 76 40; fax 09 265 76 49;
e-mail: secret@formularium.be
Verantwoordelijke uitgever: J. Lannoy, Kleindokkaai 18, 9000 Gent
Website: www.farmaka.be/nl/formularium
Het Formularium Info komt tot stand met financiële steun van het RIZIV, dat de onafhankelijkheid van de redactie respecteert.