De auteurs van een Cochrane-review concluderen in 2014 dat revalidatie op basis van een fysiek oefenprogramma geen (gunstige noch ongunstige) invloed heeft op de 'all-cause'-mortaliteit op korte termijn (tot 12 maanden follow-up), maar het aantal hospitalisaties vermindert en de gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit aanzienlijk verbetert.

De meeste praktijkrichtlijnen raden aan fysieke activiteit aan te moedigen bij alle patiënten met hartfalen, bij voorkeur in het kader van een gestructureerd en gesuperviseerd oefenprogramma. Bij rusthuisbewoners (en ouderen in het algemeen) kan dit voor problemen zorgen.

Een literatuuroverzicht bij ouderen met hartfalen (gemiddelde leeftijd van 70 tot 81 jaar naargelang de studies) toont geen voordeel van fysieke activiteit op het vlak van mortaliteit en hospitalisaties, maar wel op het vlak van algemene levenskwaliteit.

Vochtbeperking en een matige zoutiname (vermijd keukenzout) worden aanbevolen.  Vanwege een gebrek aan gegevens over harde klinische eindpunten met zoutristrictie, wordt aangeraden voorzichtig te blijven en deze beperking redelijk te houden.

$

Werkzaamheid

• De toediening van een ACE-inhibitor bij hartfalen doet de mortaliteit en de morbiditeit dalen, ongeacht de graad van ernst van het hartfalen. Een ACE-inhibitor is de medicamenteuze basisbehandeling voor bewezen hartfalen.  Er zijn echter geen studies die de morbi- en/of mortaliteitsrisico's evalueren bij ouderen (75+).
• Het is aangewezen om, waar mogelijk, de aanbevolen dosis van de voorgeschreven ACE-inhibitor te bereiken. Als de bereikte dosis minder dan 50% van de aanbevolen dosis bedraagt, is de behandeling minder effectief in termen van sterfte en aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen$​.
• Enalapril, captopril, lisinopril en ramipril zijn onderzocht bij personen met hartfalen, zonder evidentie van onderling verschil in werkzaamheid.

Praktische modaliteiten

• Een behandeling met een ACE-inhibitor wordt in lage dosis gestart en langzaam progressief verhoogd (tot 20mg per dag voor lisinopril), op geleide van de nierfunctie en de kaliëmie.
• Een toename van het SCr (serumcreatinine) met >= 30% bij de start van een behandeling met een ACE-inhibitor verhoogt het risico op terminale nierinsufficiëntie, acuut myocardinfarct, hartfalen en overlijden$​.
• Het gelijktijdig opstarten van een ACE-inhibitor en een diureticum (in het bijzonder een lisdiureticum) wordt doorgaans afgeraden omwille van het risico van hypotensie. De Belgische aanbeveling voor goede praktijkvoering heeft hier echter geen bezwaar tegen voor zover men de nierfunctie en de kaliëmie controleert vóór het starten van de behandeling en één tot twee dagen erna. 
• In geval van dehydratatie (diarree, braken, hoge koorts, ...) is het aangewezen de nierfunctie nauwlettend op te volgen en zo nodig de dosering van de ACE-inhibitor te verlagen of deze zelfs tijdelijk te stoppen vanwege het risico op ontstaan van acuut nierfalen. Hetzelfde geldt overigens voor de sartanen.

Selectie

• Lisinopril werd in verschillende indicaties onderzocht (hypertensie, hartfalen, post-myocardinfarct), het is gemakkelijk toe te dienen (eenmaal daags) en heeft een redelijke kostprijs.

• lisinopril

• Verschillende studies hebben de werkzaamheid van angiotensine II-receptorantagonisten (alias sartanen) ten opzichte van placebo aangetoond in de behandeling van hartfalen​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Een review van de Cochrane Collaboration toont niettemin aan dat sartanen ten opzichte van placebo, en in tegenstelling tot de ACE-inhibitoren, geen effect hebben op de vermindering van de totale mortaliteit en de algemene frequentie van hospitalisaties bij patiënten met hartfalen en al dan niet bewaarde ejectiefractie​​​​​​​​​​​.
• Bij patiënten met hartfalen en hypertensie die slecht onder controle kan worden gehouden met een ACE-inhibitor en een ß-blokker, verhoogt de toevoeging van olmesartan het risico op 'all-cause'-mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA of hospitalisatie wegens hartfalen​​​R.
• Sartanen kunnen hoogstens een alternatief zijn bij patiënten die geen ACE-inhibitoren verdragen omwille van hoest (maar niet angio-oedeem)​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Selectie

• Als sartaan wordt valsartan geselecteerd omdat het in verschillende indicaties onderzocht werd, onder andere bij hartfalen, en het een redelijke kostprijs heeft.

• valsartan

• Van verschillende ß-blokkers werd aangetoond dat zij in langzaam opgebouwde dosis de morbiditeit en de mortaliteit bij hartfalen doen dalen bij patiënten die gestabiliseerd zijn met ACE-inhibitoren en zonder tekenen van overvulling. 
• Een meta-analyse van RCT's op basis van individuele gegevens$​ bevestigt dat ß-blokkers de mortaliteit verlagen ten opzichte van placebo bij patiënten met hartfalen (70% in NYHA-klasse III/IV), ook bij een groep patiënten met een mediane leeftijd van 75 jaar.
• Het is aangewezen om, waar mogelijk, de aanbevolen dosis van de voorgeschreven ß-blokker te bereiken. Als de bereikte dosis minder dan 50% van de aanbevolen dosis bedraagt, is de behandeling minder effectief in termen van sterfte en aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen$​.
• Enkel carvedilol, bisoprolol, metoprolol (met vertraagde vrijstelling) en nebivolol (specifiek bij ouderen) werden in deze indicatie onderzocht. Van nebivolol is geen werkzaamheid aangetoond wat betreft verlaging van de mortaliteit, van metoprolol, carvedilol en bisoprolol wel.
• Ook bij ouderen met hartfalen zijn ß-blokkers doeltreffend gebleken; het is niet bewezen dat ze de mortaliteit verlagen bij patiënten met hartfalen die ook VKF​vertonen, maar ze blijven de eerstekeuzebehandeling. om een hartritme van < 110 slagen/min te handhaven$​.

• Het opstarten van een ß-blokker wordt aangeraden na stabilisatie van de klinische toestand met een ACE-inhibitor.
• Een behandeling met een ß-blokker wordt voorzichtig gestart, in lage dosis en traag opklimmend (trapsgewijs, om de 14 dagen).

• Bisoprolol werd bestudeerd in verschillende indicaties (hypertensie, hartfalen, post-myocardinfarct). Bovendien heeft het kenmerken die gunstig zijn voor het gebruik in deze context en gaat het om een cardioselectieve ß-blokker met een lange werkingsduur. Het is eenvoudig te gebruiken (één keer per dag) en de kostprijs is redelijk. Bisoprolol wordt dus geselecteerd.

• bisoprolol

• Bij gebrek aan voldoende placebogecontroleerde langetermijnstudies is de werkzaamheid van diuretica op de morbiditeit en de mortaliteit bij hartfalen niet gekend, in het bijzonder bij ouderen.
• Op basis van consensus is er een plaats voor diuretica voor de symptomatische behandeling van congestieverschijnselen en vochtretentie,  steeds in combinatie met een basisbehandeling (ACE-inhibitor en v-blokker) met bewezen effect op lange termijn.
• De praktijkrichtlijnen bevelen aan om bij voorkeur te starten met lisdiuretica in lage dosering omwille van hun groter effect op de natriurese en de diurese. Maar bij ouderen moet men voorzichtig zijn met krachtige lisdiuretica , in geval van milde symptomen van overvulling kan men in eerste instantie kiezen voor een thiazide.

• Thiaziden zijn niet werkzaam bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min/1,73 m²).
• Een behandeling met diuretica dient in lage dosis te worden opgestart en vervolgens traag te worden opgetitreerd op geleide van de congestieverschijnselen, het gewicht en de ongewenste effecten. Het streefgewicht wordt individueel bepaald (compromis tussen volumevermindering en behoud van een adequate bloeddruk en glomerulaire filtratie).
• Bij de opvolging van een patiënt met hartfalen is een regelmatige gewichtscontrole essentieel.

• Om redenen van de prijs opteren we voor chloortalidon als thiazide.

• chloortalidon

• Er bestaat geen klinisch relevant verschil tussen de lisdiuretica onderling.

• Bij ouderen moet men voorzichtig zijn met krachtige lisdiuretica
• Een behandeling met diuretica dient in lage dosis te worden opgestart en vervolgens traag te worden opgetitreerd op geleide van de congestieverschijnselen, het gewicht en de ongewenste effecten. Het streefgewicht wordt individueel bepaald (compromis tussen volumevermindering en behoud van een adequate bloeddruk en glomerulaire filtratie).
• Bij de opvolging van een patiënt met hartfalen is een regelmatige gewichtscontrole essentieel.

• Om redenen van de prijs kiezen we voor furosemide

• furosemide

• Er bestaat geen klinisch relevant verschil tussen de lisdiuretica onderling.

• Bij ouderen moet men voorzichtig zijn met krachtige lisdiuretica
• Een behandeling met diuretica dient in lage dosis te worden opgestart en vervolgens traag te worden opgetitreerd op geleide van de congestieverschijnselen, het gewicht en de ongewenste effecten. Het streefgewicht wordt individueel bepaald (compromis tussen volumevermindering en behoud van een adequate bloeddruk en glomerulaire filtratie).
• Bij de opvolging van een patiënt met hartfalen is een regelmatige gewichtscontrole essentieel.

• Om redenen van de prijs kiezen we voor furosemide

• furosemide

Werkzaamheid

• Het nut om een kaliumsparend diureticum toe te voegen is beperkt onderbouwd, behalve voor spironolacton in lage dosis dat voor significante winst zorgde op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij personen met matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III en IV) en die reeds diuretica, ACE-inhibitoren en meestal ook digitalis kregen. In deze indicatie wordt het gebruik van spironolacton door de praktijkrichtlijnen aanbevolen. Volgens een meer recente meta-analyse is er ook beperkt bewijs van effect van een aldosteronantagonist op mortaliteit en hospitalisatie bij patiënten met mild tot matig hartfalen.
• Een andere aldosteronantagonist, eplerenon, bleek werkzaam bij patiënten met hartfalen en linkerventrikeldisfunctie na een myocardinfarct. Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij een zeer geselecteerde populatie (sterk gedaalde ejectiefractie, bijkomende cardiovasculaire risicofactoren) en milde klachten van hartfalen (NYHA-klasse II) werd voortijdig stopgezet omdat eplerenon een significant voordeel op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit toonde.
• Er bestaat geen directe vergelijking tussen eplerenon en spironolacton, maar op basis van de huidige literatuur en indirecte vergelijkingen, lijkt eplerenon niet superieur aan spironolacton. Bovendien is de kostprijs hoog (niet terugbetaald in België).

Praktische modaliteiten

• Spironolacton en eplerenon mogen enkel worden opgestart bij personen met bewaarde nierfunctie en een normale kaliëmie. Strikte en regelmatige opvolging van deze parameters is dus noodzakelijk.
• Gezien het aanzienlijke risico op hyperkaliëmie bij patiënten die al een ACE-inhibitor (of een sartaan) krijgen en de impact van hyperkaliëmie op de morbiditeit en de mortaliteit, bevelen we momenteel enkel een aldosteronantagonist aan bij patiënten met hartfalen NYHA-klasse III of IV die reeds een ACE-inhibitor en een Bèta-blokker krijgen en die tevens een bewaarde nierfunctie hebben.

Selectie

• Spironolacton wordt geselecteerd.

• spironolacton

In een RCT blijkt ivabradine werkzamer dan een placebo voor een gecombineerd eindpunt, maar door de methodologie van de studie is het niet mogelijk een definitief besluit te trekken.  Op basis van de huidige gegevens is er nauwelijks plaats voor dit geneesmiddel in de behandeling van hartfalen.

Wij hebben geen bewijzen over het nut van co-enzyme Q10 bij hartfalen.

Een RCT, die voortijdig werd stopgezet, wijst op de superioriteit van de combinatie van sacubitril (neprilysineremmer) + valsartan versus enalapril alleen bij patiënten met hartfalen (< 75 jaar, hypergeselecteerd) voor de verlaging van mortaliteit en hospitalisaties$​​. Op grond van deze enige studie hebben verschillende klinische praktijkrichtlijnen deze nieuwe combinatie meteen in hun behandelingsaanbevelingen opgenomen$​​$​​$​​$​​.

Bronnen onafhankelijk van de farmaceutische industrie$​​$​​ benadrukken:

• de zeer strikte selectie van de geïncludeerde patiënten: NYHA-klasse II of III, ejectiefractie < 35%, patiënten nemen vaak een ß-blokker, de dosis van enalapril is vaak lager dan de aanbevolen dosis, de resultaten zijn niet-significante voor de subgroep van 74 plussers, voor de West-Europese patiënten en voor patiënten uit NYHA-klasse III of IV.
• de talrijke potentiële interacties en een, slecht bestudeerd, verhoogd risico op angio-oedeem ten opzichte van een sartaan alleen.

Conclusie

Bij gebrek aan betrouwbare gegevens over werkzaamheid en veiligheid bij ouderen vanaf 74 jaar selecteren wij deze combinatie niet.

• Een meta-analyse van observationele studies en RCT's waarin digoxine vergeleken werd met placebo of geen behandeling, vond geen effect op de mortaliteit, maar wel een vermindering van het aantal ziekenhuisopnames. In de 7 RCT's werd geen significant verschil gevonden tussen digoxine en placebo op vlak van mortaliteit$.
• Het beperkte voordeel van digoxine moet worden afgewogen tegen de frequente ongewenste effecten ervan, waaronder digitalisintoxicatie (nauw therapeutisch venster), vooral bij ouderen, en ritmestoornissen bij gelijktijdig gebruik van thiaziden of lisdiuretica (met hypokaliëmie).

Om deze redenen wordt digoxine niet geselecteerd.

• In cardiovasculaire veiligheidsstudies van gliflozinen (SGLT2-remmers) bij diabetespatiënten, waren er voor bepaalde gliflozinen aanwijzingen voor cardiovasculaire voordelen op het aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen, maar niet op afname van het aantal ischemische voorvallen (zie Folia van mei 2019). ). De vraag rijst of deze geneesmiddelen ook een gunstig effect kunnen hebbben bij patiënten met hartfalen zonder diabetes (Zie Folia van februari 2021). Op basis van de resultaten van de DAPA-HF-studie keurden de Amerikaanse en Europese Geneesmiddelenautoriteiten het gebruik van dapagliflozine bij patiënten met hartfalen met gedaalde ejectiefractie goed$  Voor empagliflozine is dit nog niet het geval.
• De onderzoekspopulatie bestond echter voornamelijk uit relatief jonge patiënten (gemiddelde leeftijd 67 jaar) met nyha II-klasse symptomen. Oudere patiënten en patiënten van de NYHA IV-klasse waren ondervertegenwoordigd. Bovendien blijven er enkele vragen over de risico’s bij gebruik van deze moleculen.

• Meer diepgaande en vooral langere studies, die meer ouderen en patiënten met ernstig hartfalen includeren, eventueel louter bij patiënten zonder diabetes, zijn nodig om een duidelijk beeld te krijgen van de plaats van de gliflozinen bij hartfalen.

Het gebruik van geneesmiddelen die zoutretentie veroorzaken (zoals NSAID's) wordt afgeraden. 

De inname van geneesmiddelen die veel natrium bevatten (onder meer bruispreparaten) moet vermeden worden, omdat dit gebruik in verband wordt gebracht met een hogere incidentie van cardiovasculaire events. 
Het BCFI heeft een lijst gepubliceerd met de hoeveelheid natrium in de geneesmiddelen (zie Folia nov. 2014) 

Uit een review van de Cochrane Collaboration, gepubliceerd in 2012, blijkt dat de combinatie sartaan + ACE-inhibitor geen enkel voordeel heeft op de mortaliteit en hospitalisaties (totaal aantal).

Deze combinatie veroorzaakt ook meer ongewenste effecten.

De combinatie van een sartaan  met een ACE-inhibitor wordt niet aanbevolen, vooral niet bij patiënten met (diabetische) nefropathie (verhoogd risico op ongewenste effecten, o.a. nierinsufficiëntie).

Diltiazem en verapamil worden niet aanbevolen vanwege het verhoogd risico van ongewenste effecten met de v-blokkers en het risico van cardiale depressie bij patiënten met hartfalen.

De American Heart Association heeft in 2016 een lijst gepubliceerd met geneesmiddelen die hartfalen kunnen veroorzaken of verergeren door verschillende (al dan niet aangetoonde) mechanismen$​​​:

Voor volgende geneesmiddelen is dit risico wel degelijk bewezen:

• thiazolidinediones (glitazones)
• dronedaron
• verschillende geneesmiddelen tegen kanker: anthracyclines, bevacizumab, lapatinib, trastuzumab, anazgrelide, cilostazol
• citalopram
• antiparkinsonmiddelen: pergolide en pramipexol
• eetlustremmers
• geneesmiddelen tegen pulmonale hypertensie: bosentan en epoprostenol
• TNF-alfa-remmers

De klinische praktijkrichtlijn van SIGN vermeldt eveneens een lange lijst met geneesmiddelen die te vermijden zijn bij hartfalen zie SIGN 147 annexe 6 (p 67).